Der Hauptbahnhof Palermo (Stazione Centrale Palermo) ist ein Kopfbahnhof. Er befindet sich nur wenige Schritte von der Altstadt von Palermo entfernt.

Er bildet Endstation der europäischen Eisenbahnachse Berlin–Palermo, die über die wichtige Strecke Palermo - Messina, die teilweise als Neubaustrecke für höhere Geschwindigkeiten ausgelegt ist, und der Fährverbindung Messina - Villa San Giovanni in Kalabrien mit dem europäischen Festland verbunden ist. Weitere Verbindungen führen nach Agrigent, Gela, Catania und die Ringstrecke Trapani - Marsala - Mazara del Vallo - Castelvetrano.

Das Bahngebäude wurde im späten neunzehnten Jahrhundert erbaut und am 7. Juni 1886 eingeweiht. In der Nachkriegszeit wurden die beiden oberen Stockwerke im gleichen neoklassizistschen Baustil aufgesetzt. Zur gleichen Zeit erhielten die Bahnsteige Überdachungen, nachdem die Bahnhofshalle im Jahr 1941 abgerissen wurde, um das Material für den kriegswichtigen Einsatz zu gewinnen.

Im Inneren des Bahnhofsgebäudes befinden sich Geschäfte und Restaurants.

Die Gleisanlagen bestehen aus 11 Gleisen. Die Station ist auch Ausgangspunkt der Linie A des "servizio ferroviario metropolitano".